这里本来是一所高中，由西哈努克国王命名为Tuol Svay Prey，学校共有五栋建筑。1975年，该学校被柬埔寨共产党（红色高棉) 改造成集中营和集体处决中心。建筑物周围布满带高压电的带刺铁丝网，教室被改造成狭窄的牢房和拷问所。为防止犯人逃脱，窗户被铁条封锁并缠绕电线。改造后该地区被重新命名为第21号安全监狱，简称S-21，又称为Tuol Sleng。
据估计S-21集中营至少关押过14000至15000名囚犯，其中仅有7人幸免遇难。集中营的犯人从柬埔寨全国选送而来，前期的犯人主要是郎诺政权时期的政府官员、军人以及学者、医生、教师、僧侣等。犯人及其亲属通常是一起接受审问然后被带往琼邑克灭绝中心加以杀害。
1979年，该集中营在柬越战争中被越南人民军发现并公布。1980年，集中营作为赤柬大屠杀博物馆而重新开放，用于纪念在红色高棉政权残暴统治下遭受迫害的人。